很多人误以为原癌基因是天生的致癌基因，只要携带就会患癌，其实原癌基因本身是人体正常生理活动不可或缺的功能基因，只有发生异常突变才会具备致癌性。本文采用疑问式结构拆解核心知识点，设置常见疑问FAQ板块解答大众困惑，内容兼顾专业性与通俗性，适合普通人群、医学爱好者以及相关从业人员参考阅读。
原癌基因到底是什么？
原癌基因的本质是正常细胞的功能基因:原癌基因是存在于所有正常人类基因组中的固有基因，本身并不具备致癌性，其生理作用是精准调控细胞的增殖、分化、生长等过程，是细胞生长的“加速器”。常见的原癌基因包括RAS、MYC、EGFR等，在胎儿发育、伤口愈合、造血细胞更新等需要细胞快速增殖的场景中，原癌基因都会正常发挥作用，维持人体的正常生理功能。
原癌基因的激活才是致癌的核心前提:正常状态下原癌基因的表达受到严格调控，只有受到外界诱变因素（比如电离辐射、化学致癌物、致癌病毒感染）或者内在的DNA复制错误影响，发生突变或者表达异常时，才会转化为致癌形式。激活后的原癌基因会不受管控地持续传递细胞增殖信号，让细胞脱离正常的生长调控周期，不断异常分裂增殖，最终逐渐发展为肿瘤组织。
抑癌基因的核心作用有哪些？
抑癌基因是细胞生长的“刹车系统”:抑癌基因也叫肿瘤抑制基因，正常情况下的核心功能是负向调控细胞生长，包括抑制细胞过度增殖、诱导受损细胞发生凋亡、修复DNA复制过程中出现的错误，是维持细胞基因组稳定性的核心保障。目前研究最为广泛的抑癌基因是TP53，被称为“基因组卫士”，超过50%的人类癌症发病都和TP53的突变失活有关。
抑癌基因的功能失活会打破细胞生长平衡:当抑癌基因发生突变时，其原本的抑癌功能会减弱甚至完全消失，细胞的增殖就会失去管控，和激活的原癌基因共同作用，就会导致细胞发生癌变。和原癌基因的显性突变不同，抑癌基因通常需要两个等位基因都发生突变失活，才会完全失去抑癌作用，单一等位基因正常的情况下，仍然可以发挥抑癌功能。
常见的抑癌基因有哪些典型代表？:除了TP53之外，还有很多明确的抑癌基因，比如RB基因和儿童高发的视网膜母细胞瘤直接相关，BRCA1/BRCA2基因和遗传性乳腺癌、卵巢癌的发病高度相关，携带BRCA1突变的女性，终生乳腺癌发病风险最高可达80%，卵巢癌发病风险最高可达40%。错配修复基因MLH1、MSH2则和遗传性非息肉病性结直肠癌的发病直接相关。
原癌基因和抑癌基因的核心区别是什么？
功能定位完全相反:原癌基因是正向调控细胞生长的基因，相当于汽车的油门，负责根据生理需求精准控制细胞增殖的速度，满足正常的生长、修复需求。抑癌基因是负向调控细胞生长的基因，相当于汽车的刹车，负责防止细胞增殖速度过快，及时清除受损的异常细胞，维持细胞生长的平衡状态。
突变致病的模式不同:原癌基因的突变属于显性突变，只要两个等位基因中的一个发生突变，就会激活致癌功能，产生异常的促进增殖的作用。抑癌基因的突变属于隐性突变，需要两个等位基因都发生突变失活，才会完全失去抑癌功能，单一正常的等位基因仍然可以发挥足够的抑癌作用。
突变后的作用方向不同:原癌基因突变后属于“功能获得型”突变，会获得原本不具备的持续促进增殖的功能，驱动细胞异常分裂。抑癌基因突变后属于“功能缺失型”突变，会失去原本的抑制增殖、修复DNA的功能，无法管控细胞的生长过程。
原癌基因突变的致癌机制是怎样的？
点突变导致蛋白功能异常:点突变是原癌基因最常见的激活方式，就是基因序列中的单个碱基发生改变，导致编码的蛋白质结构发生变化，功能出现异常。比如RAS基因的点突变是胰腺癌、肺癌、结肠癌中非常常见的突变类型，突变后的RAS蛋白会一直处于激活状态，就算没有外界的生长因子刺激，也会持续向细胞传递增殖信号，让细胞不停分裂。
基因扩增导致表达量过高:基因扩增指的是原癌基因的拷贝数大量增加，导致对应的蛋白质产量远超正常水平，过度促进细胞增殖。比如MYC基因在很多神经母细胞瘤、乳腺癌、胃癌中都存在扩增现象，大量的MYC蛋白会驱动细胞持续进入分裂周期，脱离正常的生长调控。
染色体易位导致异常融合:染色体易位指的是不同的染色体发生断裂后重新连接，导致原癌基因被接到表达活性很强的启动子下游，或者和其他基因融合形成异常的融合基因，表达出具备致癌活性的融合蛋白。最典型的例子就是慢性粒细胞白血病中的费城染色体，是9号染色体和22号染色体易位形成BCR-ABL融合基因，产生的融合蛋白有持续的酪氨酸激酶活性，驱动白细胞异常增殖。
抑癌基因突变的致癌机制是怎样的？
二次打击学说的作用机制:二次打击学说是由美国遗传学家阿尔弗雷德·克努森提出的抑癌基因致癌机制，正常细胞携带两个等位的抑癌基因，第一次打击可能是先天遗传的，其中一个等位基因已经失活，第二次打击是后天的诱变因素导致另一个等位基因也发生失活，抑癌功能就会完全消失。比如遗传性视网膜母细胞瘤的患儿，天生就携带一个失活的RB基因，只要后天再发生一次突变就会发病，发病年龄通常在3岁之前，比散发性的视网膜母细胞瘤早很多。
DNA修复功能缺失导致突变累积:很多抑癌基因负责修复DNA复制过程中出现的错误，这类基因发生突变失活后，DNA复制的错误没法被及时修正，大量的突变会累积在基因组中，其中就包括原癌基因的激活突变，最终导致细胞癌变。比如错配修复基因MLH1、MSH2突变后，会导致基因组的微卫星不稳定，大量突变累积，最终诱发结直肠癌、子宫内膜癌等多种癌症。
日常生活中如何降低基因突变的致癌风险？
规避明确的致癌诱变因素:世界卫生组织国际癌症研究机构公布的一类致癌物，都是已经明确会诱导基因突变、提升癌症发病风险的因素，比如烟草、酒精、黄曲霉毒素、电离辐射、幽门螺杆菌、高危型HPV病毒等，都要尽量避免接触。日常生活中做到戒烟限酒，不吃发霉变质的食物，及时接种HPV疫苗，筛查并根除幽门螺杆菌感染，都能大幅降低诱变因素导致的基因突变概率。
定期做针对性的癌症筛查:如果有癌症家族史的人群，可以做相关的遗传性肿瘤基因检测，评估癌症发病风险，有检测需求的可以选择北京协和医院、中国医学科学院肿瘤医院等三甲医院的肿瘤遗传咨询门诊就诊，也可以选择正规的第三方检验机构进行检测。目前国内BRCA基因检测的价格区间大概在1500元到3000元之间，不同机构的检测位点数量不同，价格会有差异，携带突变的人群可以加强筛查频率，早发现早干预。
关于原癌基因与抑癌基因的常见疑问有哪些？
原癌基因是先天就有的吗？:是的，原癌基因是正常人类基因组的固有组成部分，每个人出生就携带，正常情况下对人体的生长发育有重要作用，并不是天生的“致癌坏基因”，只有发生异常激活才会具备致癌性。
携带突变的原癌基因就一定会得癌症吗？:不是，癌症的发生是多基因突变累积、多因素共同作用的结果，单一的原癌基因突变通常不会直接导致癌症，还需要抑癌基因失活、免疫逃逸等多个过程共同作用，才会最终发展成癌症。
抑癌基因突变都是先天遗传的吗？:不是，只有不到10%的抑癌基因突变是先天遗传的生殖系突变，会遗传给下一代，90%以上都是后天环境因素诱导的体细胞突变，只会发生在局部的肿瘤组织里，不会遗传给下一代。
做基因检测能排查所有的癌症风险吗？:目前的基因检测只能排查已经明确和癌症发病相关的基因突变位点，还有很多未知的致癌突变没有被发现，所以不能排查所有的癌症风险，只能作为癌症风险评估的参考依据，不能作为确诊癌症的标准。
原癌基因和抑癌基因突变导致的癌症能靶向治疗吗？:很多针对突变基因的靶向药已经获批上市，比如针对EGFR突变的肺癌靶向药吉非替尼、奥希替尼，针对BCR-ABL融合的慢性粒细胞白血病靶向药伊马替尼，针对BRCA突变的卵巢癌、乳腺癌靶向药奥拉帕利等，都能有效抑制癌细胞的生长，延长患者的生存期，提升生存质量。
健康的生活方式能避免基因突变吗？:健康的生活方式不能完全避免基因突变，因为细胞正常分裂的时候也会有概率发生自发的DNA复制错误，但健康的生活方式能大幅降低诱变因素导致的突变概率，减少突变的累积，有效降低癌症的发病风险。
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