X连锁隐性遗传是单基因遗传病的重要分型之一，我国每年新增的单基因遗传病患儿约10万-20万，其中X连锁隐性遗传病占比接近30%。不同于常染色体遗传病的遗传特点，X连锁隐性遗传病的发病风险和子代性别直接相关，不少家庭因为不了解这类遗传规律，多次生育患病孩子却找不到原因，学习相关科普知识能帮助高危家庭少走弯路。
什么是X连锁隐性遗传？
基本定义:X连锁隐性遗传是指致病基因位于X染色体上，且基因性状为隐性的遗传模式，只有当个体携带两个致病等位基因（女性）或者携带一个致病等位基因（男性）时才会发病。因为男性的性染色体为XY，仅携带一条X染色体，只要X染色体上存在致病基因就会发病，女性的性染色体为XX，仅携带一条致病X染色体时为携带者，不会出现明显的临床症状，只有两条X染色体都携带致病基因时才会发病。
致病机制:这类遗传病的致病基因大多会影响蛋白质的正常合成，导致机体的代谢、神经、造血等功能出现异常，多数致病基因的突变频率较低，部分高发疾病的人群携带率可以达到1/500-1/1000。常规的孕前常规体检很难发现携带者的存在，只有通过专项的单基因遗传病携带者筛查才能明确是否携带致病突变。
X连锁隐性遗传的遗传规律是什么？
子代发病概率的计算逻辑:如果母亲是X连锁隐性遗传病的携带者，父亲完全正常，那么生育的儿子有50%的概率遗传到致病X染色体从而发病，50%的概率完全正常；生育的女儿有50%的概率成为和母亲一样的携带者，50%的概率完全正常，不会发病。如果父亲是X连锁隐性遗传病患者，母亲完全正常，那么生育的儿子会全部遗传父亲的Y染色体，不会患病也不会携带致病基因；生育的女儿会全部遗传父亲的致病X染色体，成为携带者，也不会发病。
特殊遗传情况:极少数情况下会出现新发突变，也就是父母双方都不携带致病基因，胎儿的X染色体在胚胎发育过程中出现新发突变导致患病，这种情况的复发风险低于1%，不用过度担心。还有部分女性携带者会因为X染色体失活偏移，出现轻微的临床症状，比如血友病携带者的凝血因子活性略低于普通人，磕碰后出血时间更长，但不会达到患者的严重程度。
常见的X连锁隐性遗传病有哪些？
高发典型疾病举例:第一是血友病，分为血友病A和血友病B，患者体内缺乏凝血因子，轻微磕碰就会出血不止，重症患者还会出现自发性关节出血、内脏出血，我国血友病的患病率约为2.73/10万，男性患者占比超过99%。第二是假肥大型进行性肌营养不良（DMD），患儿通常在3-5岁发病，出现走路不稳、易摔跤的症状，12岁左右失去行走能力，20-30岁左右因心肺功能衰竭死亡，我国DMD的人群携带率约为1/2300，每年新增患儿约300-400例。第三是红绿色盲，患者无法区分红色和绿色，虽然不会影响正常寿命，但是会限制职业选择，比如不能报考驾驶、美术、医疗等相关专业，我国男性红绿色盲的患病率约为5%-8%，女性仅为0.5%-1%。
其他相对少见的类型:除此之外，X连锁隐性遗传病还包括白化病-耳聋综合征、慢性肉芽肿病、无丙种球蛋白血症、肯尼迪病等，这类疾病的患病率较低，大多在1/10万以下，不同疾病的临床症状差异较大，部分疾病可以通过药物治疗控制病情，部分疾病尚无有效治疗手段。
哪些人群需要提前排查X连锁隐性遗传病？
高危人群范围:首先是有X连锁隐性遗传病家族史的人群，比如家族中有男性亲属确诊血友病、DMD等疾病，无论自身是否有症状，都建议在孕前做携带者筛查。其次是曾经生育过X连锁隐性遗传病患儿的夫妻，再次生育的复发风险较高，需要做遗传咨询和产前诊断。还有是不明原因反复自然流产、男性胎儿不明原因胎死宫内的夫妻，也需要排查是否存在X连锁隐性遗传病携带的情况。
筛查的费用和项目选择:目前国内公立医院的单基因遗传病携带者筛查，针对常见的3-5种X连锁隐性遗传病的筛查价格约为800-1500元，包含100种以上单基因病的扩展版筛查价格约为2500-4000元，大家可以根据自身的家族史和预算选择合适的筛查项目。筛查只需要抽取夫妻双方的外周血即可，无需空腹，1-2周左右就能拿到检测报告，拿到报告后可以到正规医院的遗传咨询科就诊，请医生解读报告并给出生育建议。
确诊X连锁隐性遗传病携带后怎么生育健康宝宝？
自然怀孕结合产前诊断的方案:如果夫妻双方只有女方是X连锁隐性遗传病携带者，自然怀孕后可以在孕11-13周做绒毛穿刺，或者孕18-24周做羊水穿刺，对胎儿进行基因检测，明确胎儿是否携带致病基因、是否发病。如果检测结果显示胎儿为患病男性，夫妻可以根据自身意愿选择是否终止妊娠，如果胎儿为正常男性或者不患病的女性携带者，可以正常生育。
第三代试管婴儿辅助生殖方案:如果夫妻双方复发风险较高，或者不愿意承受引产的风险，可以选择第三代试管婴儿技术，也就是胚胎植入前遗传学检测，在胚胎移植前就对胚胎的基因进行检测，筛选出不携带致病基因、不会发病的胚胎再移植到子宫内，生育健康宝宝的概率可以达到99%以上。目前国内正规公立医院的第三代试管婴儿费用约为8万-15万元，根据促排方案、胚胎数量的不同，费用会有所波动。
X连锁隐性遗传病可以治疗吗？
现有治疗手段:目前大部分X连锁隐性遗传病尚无根治手段，主要以对症治疗为主，比如血友病患者可以定期输注凝血因子，减少出血风险，每年的治疗费用约为10万-30万元，如果使用医保报销后，自付费用可以降低到2万-8万元。DMD患儿可以通过康复训练、激素治疗等方式延缓病情发展，延长生存时间，但是无法完全治愈。少部分疾病比如慢性肉芽肿病，可以通过造血干细胞移植实现根治，手术费用约为30万-50万元。
未来的治疗方向:近几年基因治疗技术发展很快，针对血友病、DMD等常见X连锁隐性遗传病的基因治疗药物已经进入临床试验阶段，部分药物已经在国外获批上市，一次治疗的费用约为100万-200万美元，未来随着技术的成熟，费用会逐渐降低，有望让更多患者得到根治。
关于X连锁隐性遗传的常见疑问有哪些？
1、夫妻双方都没有症状，会生育X连锁隐性遗传病患儿吗？:有可能，如果女方是致病基因携带者，自身没有症状，生育的儿子有50%的概率患病，这种情况也是临床上最常见的X连锁隐性遗传病患儿的发病原因，所以没有家族史也不能完全排除携带的可能。
2、X连锁隐性遗传病只会遗传给男孩吗？:不是，只有当父亲是患者、母亲是携带者的时候，生育的女儿才有可能出现两条X染色体都携带致病基因的情况，从而发病，这种情况的概率非常低，所以临床上95%以上的患者都是男性。
3、携带者女性可以正常生育吗？:可以，只要提前做好遗传咨询和产前诊断，或者选择第三代试管婴儿技术，就可以生育健康的宝宝，不用因为携带致病基因就放弃生育。
4、红绿色盲是X连锁隐性遗传，父亲是红绿色盲，儿子会得红绿色盲吗？:不会，父亲的X染色体只会遗传给女儿，Y染色体遗传给儿子，所以父亲是红绿色盲的话，儿子只会遗传父亲的Y染色体，只要母亲不是携带者，儿子就不会得红绿色盲，女儿会成为携带者。
5、做了唐氏筛查还需要做X连锁隐性遗传病筛查吗？:需要，唐氏筛查主要排查的是染色体数目异常导致的唐氏综合征，和单基因导致的X连锁隐性遗传病是完全不同的疾病，常规的产检项目不会包含单基因病的筛查，需要额外做。
6、生育过X连锁隐性遗传病患儿的家庭，再次生育一定会生出患病孩子吗？:不一定，要看具体的致病原因，如果是母亲携带导致的，再次生育男孩的患病概率是50%，女孩不会患病，如果是新发突变导致的，再次生育的复发风险不到1%，基本和普通人群一致。
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